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即将或复发性中风的内科治疗

时间:2013-04-02 00:48来源:未知 作者:Mr.Editor 点击:
TIA后中风的常规风险: - 1~2% @ 7天 - 2~4% @ 1月 - 10~12% @ 1年 - 以后每年增加5% TIA或小中风后脑卒中的累积危险发生率(OXVASC)

        即将(imminent)中风的定义:是指反复发作的暂短性脑缺血(TIA)或小中风;而复发性中风则指二次中风。那么究竟反复发作的暂短性脑缺血发作对于中风发作究竟意味着什么?TIA后中风的风险如下:
 

       - 1~2% 或更高 @ 7天

       - 2~4% @ 1月

       - 10~12% @ 1年

       - 以后每年增加5%
 

        成语“岩墙之下”说的是在危房之下面临的处境。门诊小卒中/TIA在临床常常预示着其具有较高的早期卒中复发率。研究资料显示小卒中/TIA患者7d内卒中发生率可高达7-10%[7]。早期表现为小卒中的患者,可能在随后的短时间内演变成严重致残性卒中,据文献报道缺血性卒中的早期恶化率可高达1/3或更高[8]。因此尽早对小卒中/TIA患者进行风险分层和有效干预可有效防止早期复发和恶化。

      另一组资料也显示了TIA或小中风后脑卒中的累积危险发生率(Oxford Vascular Study,OxVASC)[1]:该研究名为“牛津血管研究(OXVASC)”,是一项探讨一过性缺血发作、卒中、急性冠脉综合征(ACS)和急性外周血管事件的群体性研究,共涉及91,106名受试者。 

       为了确定老年短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)和卒中患者的研究不够的问题,英国牛津拉德克利夫医院卒中预防研究组的Fairhead等在英国牛津郡所有二级医疗服务(secondary care services)的常规临床实践和一项关于TIA和卒中发病率的基于人群的巢式研究(牛津血管病研究——OXVASC)中进行了基于人群的比较研究《老年TIA和卒中患者颈动脉病的研究和治疗不够》李宏建 -《国际脑血管病杂志》2006年 第10期


 
此图说明试验中TIA或小中风后随时间推移,90天内发生中风危险比率:随时间推移TIA和小中风逐渐增加。    
 
20%~25%的缺血性脑中风来自于颈动脉、椎动脉狭窄以及颅内动脉的狭窄。 以上说明TIA和小中风后再次中风的危险性如何,但如何进行有效的预防再次中风的发生,我们能够预防早期复发吗?

 

                        
 

但是我们在反复发作的TIA或小中风发作后

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  • 神经介入                                          

       究竟能不能早期预防的中风复发?本章主要阐述内科在TIA和小中风后在早期预防复发中的作用。

 

外科治疗
 
下表显示从最后事件发生到随机化时间分层的颈动脉内膜剥脱术的效果[2](Lancet 2004;363:915-24)
 
同侧缺血性中风和手术中风或死亡
 

 
       颈动脉剥脱术可以减少中风事件的发生,其获益不仅取决于颈动脉狭窄的程度,而且也和其它临床特征相关,如事件发生后的手术时间。理想情况下手术应该在病人最后症状的两周内进行。

    

内科治疗主要是三个方面时间段:

1. 直到干预(外科或神经介入)开始前的内科治疗;

2. 如果没有任何干预治疗的内科治疗;

3. 干预治疗期间的内科治疗

 

我们应该在TIA/中风后的第一周给予更强的抗血小板治疗?

目前二级预防的选择是:

- 阿司匹林和潘生丁(dipyridamole)或者氯吡格雷(Clopidogrel)

- Clopidogrel > 阿司匹林(CAPRIE)

- 阿司匹林和潘生丁>阿司匹林(ESPRIT)

- Clopidogrel = 阿司匹林+潘生丁(PROFESS)

- Clopidogrel + 阿司匹林=Clopidogrel(MATCH)
 

NICE推荐阿司匹林+潘生丁 或氯吡格雷用于长期的二级预防

 

       但是二级预防实验MATCHManagement of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke主要关注是长期预防,很少有紧急治疗病人的设计。较高风险和短时期的治疗的风险/效益比(risk benefit profile)对于急性期病人是不同的。因为根据以上阐述,TIA或小中风发作后,如上所阐述的所谓“即将或复发性中风”的发生率较高,属于紧急的情况,和所谓的二级预防试验所关注的长期预防不同,“即将或复发性中风”更具高风险,所需要的是"短时间的加强治疗"。 这就是“我们应该在TIA/中风后的第一周给予更强的抗血小板治疗?”问题所在。


 以下表的急性冠脉综合症为例子

 


      
       在急性冠脉综合症与安慰剂比较,氯吡格雷服用者的相对风险下降20%(CURE trial)。我们应该在TIA/中风后的第一周给予更强的抗血小板治疗?在小中风或TIA发作后的缺血性中风发作早期预防中,重建上述急性冠状动脉综合症的例子。
 

 

    多普勒超声探测无症状栓塞信号预测症状性颈动脉狭窄中风的危险性(Asymptomatic embolization detected by Doppler ultrasound predicts stroke risk in symptomatic carotid artery stenosis.)

 

 

 

 颈动脉狭窄  TCD  栓塞信号

 

 下表显示由多普勒探测到的栓塞信号与同侧中风发生的关系,随着时间推移所探测到的无症状栓塞信号减少,中风的发生率下降。

 

 Kaplan–Meier survival plots showing the relationship between the presence of embolic signals and recurrent ipsilateral stroke

 

 我们应该在TIA/中风后的第一周给予更强的抗血小板治疗?


MES:microembolic signals
 
 
CARESSClopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis的结果[3]:重建了急性冠状动脉综合症的结果
 
       研究(纳入标准为发病后3个月内,非早期干预研究)[9]的荟萃分析发现6例卒中复发均发生在单用阿司匹林组,而联合用药组无1例发生卒中复发(P =0.03[3]。为TIA/小卒中患者联合使用阿司匹林和氯吡格雷增添了新证据。
 

 
最近发生症状性颈动脉狭窄患者,氯吡格雷+阿司匹林在减少无症状栓塞方面比单独使用阿司匹林更有效。超声微栓塞信号在评价抗血小板治疗疗效评价方面是一个有用的方法[3]。
 
Day 7 RRR(relative risk reduction ) 37.3% (9.7 - 56.5) p=0.011
24 hr RRR(relative risk reduction ) 25.2% (-1.0 - 44.7%) p=0.078
( 相对危险度降低率 relative risk reduction, RRR )
 

CARESS results[3]

Microembolic signals (MES) Clopidogrel plus aspirin Aspirin alone Relative risk reduction p
MES present, day 7 (% of patients) 43.8 72.7 39.8 0.005
MES present, day 2 (% of patients) 56 74.1 24.4 0.065
Mean frequency of MES/h, day 7 1.8 5.9 61.4 0.001
Mean frequency of MES/h, day 2 3.3 9.5 61.6 <0.001
 
 
SOS-TIA[13]
       2007年一项1052例的研究显示,对于确诊TIA或可能TIA患者均立即接受早期干预措施,将其预期的90d卒中风险5.96%显著降低至1.24%[13]。
 
 
CLAIR 研究[4]
 

 
 
      研究纳入NIHSS<8、发病<7d的症状性颅内动脉狭窄伴有微栓子的患者98例,发现联合氯吡格雷(75mg/d)和阿司匹林(75mg/d)7d与阿司匹林单用相比可明显减少微栓子的发生[4]。
 
Lancet Neurol 2010;9:489-97:  在大的颅内动脉狭窄也发现相似的结果

 

FASTER研究:Early (<24 hr) clopidogrel + aspirin v aspirin[5]


 
       一项以TIA或小卒中(NIHSS≤3分)为对象的双盲随机预研究,入联合用药组198例和单用阿司匹林组194例。结果发现,与阿司匹林单用相比,阿司匹林和氯吡格雷的联合使用虽然稍微增加症状性出血风险(3% vs 0%,P 0.03),但降低卒中绝对风险3.8%(相对风险0.7,95% CI 0.3-1.2,P 0.19)[5]。研究者认为效益超过风险,值得进一步研究。
 

 

EXPRESS 研究[6] (Early use of Existing Preventive Strategies for Stroke)


 
       研究纳入591位小卒中/TIA门诊患者,分别按延迟治疗(平均开始干预时间20d)和立即治疗(平均开始干预时间1d)分为2组,结果发现立即治疗组90d卒中发生风险下降5倍(延迟治疗10.3%,立即治疗2.1%),明显减少住院费用、住院天数和6个月致残和死亡[12, 13]。
 
        虽有上述初步证据支持和加拿大指南的推荐,但应该看到,联合阿司匹林和氯吡格雷作为小卒中/TIA早期短期应用的证据级别不够,且限于出血风险不高的人群短期使用(1周-1月)。国际POINT(Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)研究和中国CHANCE(Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)研究结果发表将针对这一问题给出最后明确的答案[11]。而对于非小卒中/TIA的中到重度卒中患者,无证据提示联合阿司匹林和氯吡格雷的益处,而上述研究中出血风险的增加提示该类患者联合使用阿司匹林和氯吡格雷的潜在危害,不能推荐在临床常规使用。《急性缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的早期抗血小板治疗》徐安定 黎泳欣 黄立安
 
后循环中风[
 
 
 
 
 

• 15-20% of all strokes
• 25% caused by stenosis
 
VIST(Vertebral artery Ischaemia Stenting Trial)
 
To determine whether stenting/angioplasty or best medical treatment is more effective at preventing recurrent events in
patients with symptomatic vertebral stenosis Feasibility/pilot phase (N=100) – achieved July 2012
NIHR HTA have just funded extension to N=540 in UK and Europe
 
结论:
 
1. 内科治疗和外科一样重要
2. 大动脉中风有早期复发中风危险
3. 强化治疗似乎在减少中风方面有效,虽然来自RCTs的资料有限
4. 抗血小板-阿司匹林和氯吡格雷,首次负荷剂量300mg ,75mg/日
5. 他汀类、抗高血压药,生活方式改变也很重要

1.Rothwell PM, Coull AJ, Giles MF, Howard SC, Silver LE, Bull LM, Gutnikov SA, Edwards P, Mant D, Sackley CM, Farmer A, Sandercock PA, Dennis MS, Warlow CP, Bamford JM, Anslow P; Oxford Vascular Study.Change in stroke incidence, mortality, case-fatality, severity, and risk factors in Oxfordshire, UK from 1981 to 2004 (Oxford Vascular Study). Lancet. 2004 Jun 12;363(9425):1925-33.
 

2. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, Warlow CP, Barnett HJ; Carotid Endarterectomy Trialists Collaboration. Endarterectomy for symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and timing of surgery.Lancet. 2004 Mar 20;363(9413):915-24.
 

3. Markus HS, Droste DW, Kaps M, Larrue V, Lees KR, Siebler M, Ringelstein EB. Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using doppler embolic signal detection: the Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis (CARESS) trial. Circulation. 2005 May 3;111(17):2233-40. Epub 2005 Apr 25.(免费全文)
 

4. Wong KS, Chen C, Fu J, Chang HM, Suwanwela NC, Huang YN, Han Z, Tan KS, Ratanakorn D, Chollate P, Zhao Y, Koh A, Hao Q, Markus HS; CLAIR study investigators. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis (CLAIR study): a randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet Neurol. 2010 May;9(5):489-97.
 

5. Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, Eliasziw M, Demchuk AM, Buchan AM; FASTER Investigators. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol. 2007 Nov;6(11):961-9. Epub 2007 Oct 10.
 

6. Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A, Marquardt L, Geraghty O, Redgrave JN, Lovelock CE, Binney LE, Bull LM, Cuthbertson FC, Welch SJ, Bosch S, Alexander FC, Silver LE, Gutnikov SA, Mehta Z; Early use of Existing Preventive Strategies for Stroke (EXPRESS) study. Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison. Lancet. 2007 Oct 20;370(9596):1432-42.

7. Coull AJ, Lovett JK, Rothwell PM, et al. Population based study of early risk of stroke after transient ischaemic attack or minor stroke: implications for public education and organization of services [J]. BMJ, 2004, 328(7435):326-329
 

8. 杨万勇,徐安定,祈风,等. 负荷剂量氯吡格雷治疗非心源性急性脑梗死/TIA的预研究[J]. 中国神经精神疾病杂志,2008,34(11):577-580.

9.  Markus HS, Droste DW, Kaps M, et al. Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using doppler embolic signal detection: the Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis (CARESS) trial [J]. Circulation. 2005, 111(17):2233-2240.

10. Luengo-Fernandez R, Gray AM, Rothwell PM. Effect of urgent treatment for transient ischaemic attack and minor stroke on disability and hospital costs (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison [J]. Lancet Neurol. 2009, 8(3):235-243.

11. 徐安定,孙欣,王拥军. 非心源性缺血性卒中及短暂性脑缺血发作二级预防中的抗栓治疗解读[J]. 中国卒中杂志, 2011, 6(1):34-40.
 

12.  徐安定,李牧,黄立安. 解读阿司匹林在缺血性脑血管病中的应用[J]. 2010, 3(1A):6-8.

13.  Lavallée PC, Meseguer E, Abboud H, et al. A transient ischaemic attack clinic with round-the-clock access (SOS-TIA): feasibility and effects [J]. Lancet Neurol. 2007, 6(11):953-960.

14.Gulli G, Khan S, Markus HS.  Vertebrobasilar stenosis predicts high early recurrent stroke risk in posterior circulation stroke and TIA. Stroke. 2009 Aug;40(8):2732-7.

 
 

 

 

 

 


 


 

 

(责任编辑:Mr.Editor)
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