近期一期《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduct Target Ther）杂志刊登了张博士及其同事开展的一项发人深省的研究，该研究是一项关于卡瑞利珠单抗 [一种程序性细胞死亡蛋白1（PD - 1）抑制剂]联合阿帕替尼[一种血管内皮生长因子受体2（VEGFR - 2）抑制剂]及肝动脉灌注化疗治疗巴塞罗那临床肝癌分期C期（BCLC - C）肝细胞癌（HCC）的Ⅱ期试验【Zhang TQ 2023】。这项试验为现有的BCLC - C期HCC患者治疗知识体系做出了贡献。
原发性肝癌是全球第六大常见癌症类型，在癌症相关死亡原因中位居第三【Sung H 2021 Singal AG 2023】（2,3）。HCC占所有肝癌病例的75% - 85%。巴塞罗那临床肝癌（BCLC）小组最近发布了关于预后和治疗策略的最新更新，其中包括一些新建议，例如对BLCL - B期患者使用经动脉放射性栓塞（TARE）【Reig M 2022】（4）。目前HCC的治疗方法是根据肿瘤负荷和症状对患者进行分类，以预测预后。对于分类为BCLC - C期的患者，通常建议进行全身治疗。即便如此，符合条件的患者在一线、二线及后线治疗中仍有多种有效的治疗选择【Bruix J 2021 EASL 立场文件】（5）。
目前，对于不可切除或转移性肝细胞癌（HCC），首选的初始治疗方案是阿替利珠单抗[一种抗程序性死亡配体1（PD - L1）药物] 和贝伐珠单抗 [一种血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂]联合使用，因为与索拉非尼相比，该方案具有更显著的生存优势【Finn RS 2020 Cheng AI 2009 LIovet JM 2008】（6 - 8）。这种联合疗法可使肿瘤细胞上的PD - L1表达增加，CD4 +细胞上的PD - 1表达也增加【Shigeta K 2020】（9）。最近有研究表明，度伐利尤单抗和曲美木单抗联合使用在缓解率（20%对比6%）和总生存期（OS）（中位生存期分别为16.4个月和13.8个月）方面优于索拉非尼【Abou-Alfa GK 2022】（10）。然而，该联合方案对无进展生存期（PFS）无显著影响，其中位无进展生存期分别为3.78个月和4.07个月。当其他治疗方案不适用时，索拉非尼或仑伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）仍是可选方案【Bruix J 2021 EASL 立场文件】（5）。 在先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者的治疗中，已有关于抗PD - 1抗体不同策略的描述。
CheckMate 040研究在262名参与者中研究了不同剂量纳武利尤单抗的有效性和安全性，其中一些患者先前接受过索拉非尼治疗。在剂量递增阶段，纳武利尤单抗治疗的客观缓解率（ORR）为15%，剂量扩展阶段为20%【Yau T 2020】（11）。此外，在459例患者中观察到的中位总生存期（OS）为15个月。
KEYNOTE - 240研究【Finn RS 2020 Yau T 2019】（12,13）分别探索了纳武利尤单抗（与索拉非尼对比）作为一线治疗（中位OS：16.4个月 vs. 14.7个月）以及帕博利珠单抗（与安慰剂对比）作为二线治疗（中位OS：13.9个月 vs. 10.6个月），但在主要终点上未显示出统计学意义。 KEYNOTE - 394试验进一步深化了这方面的认知，该试验评估了与安慰剂相比，帕博利珠单抗对先前接受过索拉非尼治疗的亚洲晚期HCC患者的有效性【Qin S 2022】（14）。结果显示，在OS、无进展生存期（PFS）和ORR方面均有统计学意义的改善。 另一项试验KEYNOTE - 524表明，仑伐替尼联合帕博利珠单抗对初治不可切除的HCC有效且安全，但这仅在一线治疗中进行了评估【Finn RS 2020】（15） CARES-310【Qin S 2023】（16）是一项在 13 个国家的 95 个地点开展的国际 3 期试验，研究对象为未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者。参与者要么接受每两周一次静脉注射卡瑞利珠单抗和每日口服瑞戈非尼（一种 VEGFR-2 抑制剂），要么接受每日两次口服索拉非尼治疗。卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼组在中位无进展生存期（5.6 个月对比 3.7 个月）和总生存期（22.1 个月对比 15.2 个月）方面均优于索拉非尼组，这表明该组合疗法有可能成为此类患者的首选治疗方案。 徐等人开展的一项 1 期研究以及名为 RESCUE【Xu 2021】（17）的 2 期研究纳入了晚期 HCC 患者，无论其是否为初治患者或对一线靶向治疗耐药/不耐受。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在初治组中的有效性和耐受性与帕博利珠单抗联合仑伐替尼以及阿特珠单抗联合贝伐珠单抗相似。此外，该联合策略在二线治疗组中的疗效（客观缓解率 22.5%）与美国食品药品监督管理局的批准标准相符。（美国食品药品监督管理局）批准的二线联合疗法，纳武利尤单抗加伊匹木单抗[一种抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）抗体]【Yau T 2020】（11）。 在西方国家，患者可以接受纳武利尤单抗和伊匹木单抗的联合治疗。这种疗法在早期试验中已显示出相当大的有效性，其疗效正等待一项已结束的 III 期临床试验（CheckMate-9DW 试验）的确认【Ducres M 2023】（18）。
不同的随机临床试验已经尝试证实不同组合的有用性，以改善肿瘤学结局为目的。在晚期不可切除的肝癌患者化疗中添加帕博利珠单抗和仑伐替尼的一线治疗晚期HCC没有达到预设的显著性与仑伐替尼联合安慰剂相比，前者改善了OS和PFS【LIvet JM 2023】（19）。在COSMIC-312研究，卡博替尼联合阿替利珠单抗一线治疗与索拉非尼相比，未改善OS【Keller RK 2022】（20）。另一方面，在RATIONALE-301试验表明替雷利珠单抗有OS获益与索拉非尼相比，非劣效于索拉非尼，ORR较高索拉非尼组的中位PFS较长【Qin S 2019】（21）。
肝动脉灌注化疗（HAIC）是一种有效的治疗方法因其直接将化疗药物输送到肝脏而被公认。除了导致肿瘤局部药物浓度升高，同时减少全身副作用【Ueshima K 2020】（22）。 目前，HAIC还不是患者的标准治疗，但联合包含免疫治疗可能是一个发展的领域。 一项最近荟萃分析中，作者确定对于患有不能手术的HCC， HAIC可能比TACE提供更大的获益【Si T 2022】(23)。 数据显示，接受治疗的患者初使用HAIC的患者与接受TACE的患者比较，前者的PFS和OS得到改善。
在晚期肝癌的治疗中，使用动脉灌注化疗，灌注氟尿嘧啶，亚叶酸和奥沙利铂（HAIC-FO）联合用药已被写入中国临床肿瘤学推荐，并欧洲肿瘤内科会（ESMO）泛亚洲亚洲指南所修改【Chen LT 2019】（24），特别是当有大血管入侵时。
当年，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）肝细胞癌（HCC）诊断、治疗和随访的最新版本临床实践指南于2018年发布，涵盖了早期、中期和晚期疾病的诊断、治疗和随访。在 2018 年 11 月举行的 ESMO 亚洲会议上，ESMO 和台湾肿瘤学会 (TOS) 决定在 2019 年 5 月在台北举行的台湾联合癌症会议 (TJCC) 后立即召开特别指南会议。目的是调整 ESMO 2018 指南，以考虑与亚洲患者 HCC 治疗相关的实践中的种族和地理差异。这些指南代表了来自台湾（TOS）、中国（CSCO）、印度（ISMPO）、日本（JSMO）、韩国（KSMO）、马来西亚（MOS）和新加坡（SSO）肿瘤学会的专家在治疗中晚期/复发性HCC患者方面达成的共识。
一项3期试验FOHAIC-1（25）进行了比较HAIC-FO和索拉非尼在晚期HCC患者中的应用未接受过全身治疗。 本研究主要纳入肝内肿瘤负荷显著的患者，有限的肝外转移，并得出结论与索拉非尼相比，HAIC-FO在延长患者生存期方面更有效，中位OS（13.9个月vs. 8.2个月）。 肿瘤降期为16例（12.3%）患者接受了HAIC-FO，其中15例行根治性手术或消融术，中位OS为20.8个月。【He MK 2019】（26）
Zhang等人【Zhang TQ 2023】(1)的TRIPLET研究探索了阿帕替尼和化疗的关系。这项单组2期试验的主要终点评估ORR和PFS。共纳入35例患者参加本研究。结果显示ORR较高PFS延长10.38个月
其他研究，如RESCUE【Xu 2021】（17）或CARES-310 【Qin S 2023】（16）也报告了显著百分比的患者达到疾病降期和根治性治疗的候选者与FOHAIC-1(12.3%)（25例）或HAICFOLFOX（26例）（12.8%）比较，差异有统计学意义（p < 0.05）。
此外，TRIPLET纳入了高危患者具有门静脉癌栓、肿瘤较大等特点，表明该亚组的缓解率很有希望。该研究还评估了患者的生活质量，并指出最初的下降随着时间的推移而改善。虽然病人生活的质量有一过性的下降在最初的四个治疗周期内，之后会改善。有趣的是，似乎生活质量（QoL）的改善与治疗同步疾病控制。此外，TRIPLET显示三联疗法耐受性良好，存在不良事件与已知的安全特性保持一致。正如作者所指出的，该
研究有几个局限性在这项研究中需要考虑。 首先，它是I期没有对照组的II临床试验，这很困难确定观察到的改善到HAIC后的综合全身治疗。 样本量有限，有可能担心高估了ORR。 为了进一步评估三联疗法的有效性，III期随机试验对照试验正在进行中，将其与卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合治疗BCLC-C的HCC。此外，还有一个重要的方面TRIPLET研究，在其全球适用性方面HCC人群中，是其重点关注的初次感染患者与乙型肝炎病毒（HBV）有关，这在中国是导致慢性乙型肝炎的主要原因。这与HCC所在的欧洲酒精相关肝脏疾病形成了鲜明对比。
重要的是要强调HAIC的使用可以与肝功能恶化相关，从而排除全身性药物（TKI、免疫检查点）的使用
抑制剂或抗VEGF药物) 需要保留肝脏功能（通常为Child-Pugh A类）。在未来的临床试验，联合治疗应使用HAIC与基于的联合治疗策略比较TKI和免疫检查点抑制剂（不含HAIC）。
一项全面的综述分析显示，该联合方案近期显示出非常有前景的疗效和安全性。这种联合治疗的发病原理
策略和不良事件的风险(免疫相关不良事件或肝功能损害风险) 需要最佳的患者选择【Stefanini B 2023】（28）。这是至关重要的 这一点可以用于未来比较OS的临床试验也会受到肝功能受损的影响)和安全性
有无HAIC的治疗策略。总之, TRIPLET研究显示了很有前景的结果，通过使用一个以前缺乏的创新治疗组合
大量的证据。这使我们考虑这种可能性一种新的一线治疗方法条件。但仍需进一步的3期临床试验来证实这些有希望的结果。
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