背景单纯肝动脉栓塞的背景 Bland embolisation: Background当前不同的栓塞技术应用于经肝动脉栓塞性化疗（transarterial chemoembolization TACE）
肝癌单纯栓塞（Bland embolization）是基于肿瘤对缺氧的敏感性而不是细胞对化疗或放疗的敏感性。
Bland embolisation is based on tumor sensitivity to anoxia rather than cells chemo or radio sensitivity.
关于化疗联合栓塞在治疗肝细胞癌（HCC）中的作用，目前尚无明确的结论。比较患者经动脉单纯栓塞治疗（TAE）和经动脉化疗栓塞治疗（TACE）的客观反应率、毒性和长期预后或许会得出结论。一项回顾性地纳入了265例在两个中心接受第一次TACE或TAE治疗的HCC患者。在治疗前记录临床和生物学特征，并在第一次治疗后使用改良的实体肿瘤反应评估标准（mRECIST）标准评估放射学反应【Roth 2021】。治疗和整体之间的相关性，无进展和无移植生存进行调整后使用倾向评分匹配： 86例患者单纯栓塞治疗和179例患者接受，包括44例药物洗脱珠和135碘油的治疗，89.8%的患者是男性平均年龄为65岁。90.9%的儿童Pugh评分为a的患者和84%的患者出现肝硬化。经调整后，两种治疗方法之间的AE发生率，包括肝功能衰竭，没有任何差异。TACE与完全客观反应率（优势比（OR）= 8.5 (95%可信区间（CI）：2.8-25.4））的显著增加相关，但与总反应率（OR=2.2（95%CI=0.8-5.8））无关。在TACE和TAE之间的总生存期（p = 0.3905）、无进展生存期（p = 0.4478）和无移植生存期（p = 0.9020）之间没有差异。与TAE相比，TACE与更高的完全放射反应率相关，但对总体放射反应、无进展生存期和总生存期没有任何影响
背景：反应和生存
对TACE的反应：整体生存率独立预测因素
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 |
发现病变动脉增强（定量）
精确发现另外没有发现的肿瘤供血
CBCT 发现肿瘤的敏感性 90% vs DSA 67%
CBCT 发现肿瘤供血动脉的敏感性 93% vs DSA 55%
 |
 |
与传统的DSA相比，选择性cTACE联合CBCT和AFD软件可改善无法手术的HCC患者的肿瘤反应，延长OS。
背景：CBCT和反应预期
肝癌细胞在培养基内
|
4h anoxia → minimal growth reduction
8h anoxia → doubling 2-3 fold prolonged
12h anoxia → growth stopped for days
>24h anoxia → 100% cell death
|
 |
 |
 |
| 肝动脉栓塞的靶点 |
到肝结节的动脉血流总是存在的，有时直接与肿瘤血管交通。更为常见的是，主要是肝转移癌，肿瘤血管直接与肝窦连接。
 |
|
“Such embolization of tumors can be obtained only with the use of calibrated TGMS of adapted caliber
to avoid proximal occlusion”
|
| 这种肿瘤的栓塞只能使用经校准的适配口径的TGMS，以避免近端闭塞。需要超选择栓塞 |
 |
|
“In the present study, we clearly demonstrated that small Embospheres [100/300μ particles] lodged inside the tumor (including the rim of the tumor), whereas their larger counterparts [300/500μ particles] remained outside the tumor”
|
| 在本研究中，我们清楚地证明了小粒子[100/300个μ粒子]滞留在肿瘤内(包括肿瘤边缘)，而其较大的对应物[300/500个μ粒子]则留在肿瘤之外。需要小粒径栓塞剂 |
micro-blandTAE
 |
 |
 |
| The need of superselective technique | The need of small beads |
单纯肝动脉栓塞：适应症
动脉内治疗在原发性肝细胞癌(HCC)和转移性肝癌(NET)患者中发挥了良好的作用.
 |
 |
| Barcelona Clinic Liver Cancer Staging System | ENETS Consensus Guidelines (Neuroendocrinology 2016;1,3:172-185) |
单纯肝动脉栓塞适应症之一：肝细胞肝癌
 |
|||
| CVIR 2010 K.Malagari et al | |||
| DC-Beads 和 Bead-Block 两组所用 100-300 和300-500μm | |||
| 6月 | 9月 | 12月 | |
| DEB-TACE | 100% | 97.5%（40/41） | 85.3%（35/41） |
| Bland embolization | 100% | 95.3%（41/43） | 86%（37/43） |
| 结论：比BeadBlock（单纯栓塞），DEB-TACE：较好的局部反应、较低的复发和较长的TTP。但是为了更好地评估其临床价值，小粒径生存获益必须在未来的文献中得到体现。 | |||
 |
 |
||
| 略好一点 | 并发症相似 | ||
 |
 |
 |
 |
 |
 |
 |
|
 |
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
结论：单纯肝动脉栓塞与药物洗脱微球比较治疗后比较，PFS和OS两组间没有显著性差异。在安全性，进展率和生存率上，单纯肝动脉栓塞扔应考虑为有效的治疗选择，与药物洗脱微球比较是两者选一的关系。 |
单纯肝动脉栓塞适应症之二：神经内分泌肿瘤（NETs）
主要适合患者
- G1/G2 NET（GEP-NET，胃肠胰内分泌瘤）
- Ki-67 ＜ 10%
- Liver dominant
什么时候可以考虑NETs的栓塞治疗
- 减轻症状（类癌综合征）
- 降低肿瘤负荷（Debulking）
SSA治疗后，局部治疗应该尽可能早的应用以防止功能性活性内分泌肿瘤的类癌危象（特别是中肠内分泌肿瘤典型的类癌综合征）。如果病变仅限于肝脏，局部治疗可以作为非功能肿瘤全身治疗的一个选项。
 |
 |
| 术前 | 24小时 |
 |
 |
| 一个月 | 6个月 |
 |
|
 |
 |
| the time of diagnosis of metastases (median survival 50.1 vs. 39.1 months, respectively, p=0.62) | the time of first embolization procedure (median survival 25.5 vs. 25.7 months, respectively, p=0.79) between patients treated by HACE (dotted line) or HAE (solid line). |
Hepatic neuroendocrine metastases: chemo- or bland embolization?
 |
|
| 在目前的研究中，动脉内化疗对类癌患者的OS或PFS无明显改善，但对放射学反应有不良影响(分别为44.4%和81%，P=0.004)。相比之下，与接受HAE的胰岛细胞癌相比，接受HACE的胰岛细胞癌患者有延长生存期的趋势(31.5对18.2mos)，有效率提高(50%vs 25%)。然而，必须谨慎看待这些结果，因为在胰岛细胞肿瘤队列中，HAE组有更多未切除的原发肿瘤和更广泛的肝脏受累 | |
 |
 |
| These Kaplan–Meier curves for overall survival were calculated according to tumor type. The median survival of patients with carcinoid tumors was significantly longer compared with the median survival of patients with islet cell carcinomas (33.8 mos vs. 23.2 mos, respectively; P = 0.012). | These Kaplan–Meier curves for progression‐free survival were calculated according to tumor type. The median progression‐free survival for patients with carcinoid tumors was significantly longer compared with the median progression‐free survival for patients with islet cell carcinomas (22.7 mos vs. 16.1 mos, respectively; P = 0.046). |
Hepatic arterial embolization and chemoembolization for the treatment of patients with metastatic neuroendocrine tumors
 |
|
| 接受HACE治疗的患者的2年 PFS 率与 HAE 相比无明显差异(分别为38%和44%，p=0.90)。 | |
 |
Kaplan-Meier curves showing PFS in patients with liver metastases from midgut endocrine tumors treated with HACE or bland embolization. |
| We did not find a higher incidence of complications in the HACE versus HAE arms (p = 0.30) | |
Maire F.a · Lombard-Bohas C.d · O’Toole D.a · Vullierme M.-P.b · Rebo
此图片的顺序待整理（查原文）
Histologically-Proven Efficacy of Bland Embolization in a Patient with Net Liver Metastasis
此图片的顺序待整理（查原文）
Histologically-Proven Efficacy of Bland Embolization in a Patient with Net Liver Metastasis
TAE 适应症之三：GIST
- Less than 1% of all GI tumors
- 60% stomach/small bowel
- 10% to 25% with mets20–60 % with liver mets
- Treatments options:
- Sunitinib (second line)
 |
|
 |
 |
 |
|
| 这个图表显示了根据肿瘤类型的生存情况。胃肠道间质瘤(RED)患者的生存率(中位数，36个月)明显高于平滑肌肉瘤(GEM)(中位数，18个月，P<0.03)。 | |
 |
|
 |
|
 |
 |
 |
|
 |
|
Hepatic artery embolization for liver metastasis of gastrointestinal stromal tumor following imatinib and sunitinib therapy.
 |
 |
| Axial contrast-enhanced CT scan shows a liver metastasis with maximum diameter of 3.9 cm in the anterior segment of the liver | 3 month after HAE, tumor size decreased and be replaced to non-enhancing area |
Bland embolisation: GIST
- 71y, F , duodenal GIST (10cm) resected in 2004 (CD34+ e CD117+)
- 2005: liver mets> imatinib, sunitinib, nilotinib > PD ( 12cm )
- Sequential super-selective bland TAEs (40micron)
- Debulking and disease control Ki-67= 5%
 |
 |
| pre | I TAE |
 |
 |
| II TAE | 6mos |
结论
- mbTAE with small beads as a treatment platform for different liver diseases (HCC, mNET, mGIST…)
- Anoxia behind the biological mechanism of mbTAE already explained and reported – TIME CONSUMING
- Technique really matters – Always SuperSelective
- In HCC no difference in OS and local response between mbTAE and TACE – Now Demonstrated
- Multidisciplinary board is always mandatory for defining the indication and the best timing for liver disease intrarterial management (concurrent therapies!!!)
Not be blind, Try to be bland!
Ki-67 简介
应用机理
Ki-67是在细胞G1，S，G2和M期出现的核抗原，由于其半衰期短，可以准确反映细胞的增殖活性，已广发应用与多种肿瘤的增殖活性测定。但其表达易受炎症和激素变化的而影响，如月经周期的黄体期和妊娠期，鳞状上皮基底上层细胞ki-67表达增加。
免疫组化简介
免疫组化，是应用免疫学基本原理——抗原抗体反应，即抗原与抗体特异性结合的原理，通过化学反应使标记抗体的显色剂（荧光素、酶、金属离子、同位素）显色来确定组织细胞内抗原（多肽和蛋白质），对其进行定位、定性及定量的研究，称为免疫组织化学技术(immunohistochemistry) 或免疫细胞化学技术 (immunocytochemistry)
免疫组化染色方法
将组织切片脱蜡，梯度酒精入水，在柠檬酸盐抗原修复液中修复，PBS缓冲液清洗，加入1:50稀释的ki-67蛋白抗体室温下孵育1h,标记辣根过氧化物酶的抗鼠二抗，室温下孵育45min，DBA显色，Mayer苏木精复染
免疫组化简介
免疫组化，是应用免疫学基本原理——抗原抗体反应，即抗原与抗体特异性结合的原理，通过化学反应使标记抗体的显色剂（荧光素、酶、金属离子、同位素）显色来确定组织细胞内抗原（多肽和蛋白质），对其进行定位、定性及定量的研究，称为免疫组织化学技术(immunohistochemistry) 或免疫细胞化学技术 (immunocytochemistry)
免疫组化染色方法
将组织切片脱蜡，梯度酒精入水，在柠檬酸盐抗原修复液中修复，PBS缓冲液清洗，加入1:50稀释的ki-67蛋白抗体室温下孵育1h,标记辣根过氧化物酶的抗鼠二抗，室温下孵育45min，DBA显色，Mayer苏木精复染
染色结果判定
以棕褐色颗粒位于细胞核内判定为阳性染色结果，并根据Beesley分级法，按照阳性细胞数的比例将染色结果分为四级
| 0级 | 阳性细胞数0—5% |
| 1级 | 阳性细胞数位6%--25% |
| 2级 | 阳性细胞数26%--50% |
| 3级 | 阳性细胞数为50%以上 |
同时计算阳性率的方法设定为：1.阳性率：指一级和一级以上的阳性染色病例百分数，2.强阳性率：指2级以及2级以上的阳性染色病例百分数
在不同癌细胞中阳性表达结果
在不同癌细胞中阳性表达结果
| CIN-1 | 57.1% |
| CIN-2 | 76.9% |
| CIN-3 | 81.8% |
| 宫颈鳞癌 | 88.5% |
| 宫颈腺癌 | 93.8% |
SSA治疗简介
生长抑素类似物治疗的基础。
- 生长抑素类似物（奥曲肽和兰瑞肽），作用于生长抑素受体 (SSTR)，特别是亚型2，从而抑制激素、生物活性胺类和多肽分泌过多【1】 - 认为SSTR2在GI和pNET中表达丰富，与治疗的关系特别密切【4】
- SSTR1、2、3和5通过促进细胞凋亡和抑制细胞分裂周期，具有减少肿瘤分泌和抑制肿瘤增长的作用5
Pasireotide是一种新型的生长抑素类似物，目前正在研发中，其作用靶点为 SSTR1、2、3和56