一、背景与现状
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，BCLC-B（中期）和BCLC-C（晚期）阶段的患者通常处于不可切除或转移状态，治疗以姑息性手段为主。直接抗病毒药物（direct-acting antivirals DAAs）在慢性丙型肝炎（HCV）相关肝硬化及HCC患者中的疗效与安全性备受关注，但其在晚期HCC中的实际价值仍存在显著争议。目前，针对DAAs的随机对照试验（RCTs）系统性排除了HCC患者，导致相关证据链断裂，临床决策缺乏明确指导。
直接作用抗病毒药（DAAS）对巴塞罗那诊所肝癌（BCLC）-B/C期肝细胞癌（HCC）患者的潜在影响被研究了。 HCC患者已被系统地排除在评估DAA有效性的随机对照试验中。因此，DAA在HCC患者中的益处较不太明确。据报道，在启动DAA治疗之前，活跃的HCC的存在是DAA衰竭的预测指标，对没有HCC的患者的研究表明，DAA衰竭后肝硬化并发症的改善较低或没有。即使使用DAA进行了消除病毒，肝功能障碍的逆转可能需要比终阶段癌症状况的发展更长。此外，DAA对HCC复发的影响仍然是一个有争议的话题。因此，应逐个患者做出是否使用DAA的决定，并应告知每个患者的所有潜在风险和福利协会
二、DAAs在晚期HCC中的关键问题分析
疗效不确定性
研究局限性：
由于HCC患者被排除在DAAs的RCTs之外，现有数据多来源于回顾性观察研究，证据等级较低。
治疗失败风险：
活动性HCC是DAA治疗失败的独立预测因子，可能与肿瘤微环境导致的免疫抑制或药物代谢改变相关。治疗失败后，肝硬化并发症（如腹水、肝性脑病）的改善效果显著降低。
时间竞争效应：
即使实现HCV清除，肝功能的恢复需数月甚至更久，而晚期HCC的快速进展可能在此期间抵消DAA的潜在益处。
对HCC复发的争议
矛盾证据：部分研究提示DAAs可能通过免疫调节抑制HCC复发，而另一些数据则显示复发风险增加，可能与病毒清除后免疫系统“再激活”相关。
肿瘤生物学异质性：
HCC的分子分型（如炎症型、增殖型）可能影响DAA的疗效与复发风险，需进一步分层分析。
“不可逆点”（Point of No Return）假说
当肝功能损伤与HCC进展处于竞争状态时，DAAs带来的肝功能改善可能无法转化为生存获益。例如，Child-Pugh C级或终末期HCC患者可能已越过“不可逆点”，此时DAA治疗无法改变疾病轨迹。
三、临床决策框架与个体化策略
患者分层与评估工具
肝功能与HCC分期的双重评估：
优先采用动态指标（如ALBI评分、Child-Pugh分级）而非静态BCLC分期，以捕捉肝功能短期变化。
结合影像学（如mRECIST标准）评估肿瘤进展速度。
肝移植可行性：若患者符合移植条件（如符合米兰标准且无禁忌症），DAA治疗可能为移植争取时间；否则需权衡肿瘤进展风险。
共享决策模式（Shared Decision-Making）
风险-收益沟通：
潜在获益：降低HCV相关并发症（如门脉高压）、改善肝功能储备。
潜在风险：治疗失败、药物相互作用（如与索拉非尼联用）、经济负担。
患者偏好与价值观：需纳入患者对生存质量、治疗目标的优先级（如延长生存期 vs. 症状控制）。
多学科协作（MDT）路径
肝病科、肿瘤科、移植外科联合制定方案，重点关注：
DAA启动时机（如TACE/免疫治疗后肝功能稳定期）。
监测计划（HCV RNA、AFP、影像学随访间隔）。
四、未来研究方向
前瞻性队列研究：纳入BCLC-B/C期HCC患者，比较DAA治疗组与未治疗组的生存结局及并发症风险。
生物标志物开发：探索预测DAA疗效的分子标志物（如PD-1/PD-L1表达、HCV基因型）。
联合治疗策略：评估DAA与免疫检查点抑制剂、靶向药物的协同效应及毒性管理。
卫生经济学分析：在资源有限地区，明确DAA治疗的成本效益阈值。
五、结论与建议
在晚期HCC患者中，DAAs的应用需严格个体化，核心在于识别可能从病毒清除中获益的亚群（如肝功能可逆、肿瘤进展较慢者）。临床医生应摒弃“一刀切”模式，转而采用动态评估、多学科协作及以患者为中心的决策框架。未来需填补晚期HCC患者中DAAs的高质量证据缺口，并开发整合肿瘤与肝病特征的预测模型。
Antiviral therapy in the palliative setting of HCC (BCLC-B and -C)
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