| LEAP-012研究是首个在不可切除、非转移性肝细胞癌（HCC）中，证实TACE联合靶免治疗（仑伐替尼+帕博利珠单抗）相比单纯TACE能显著改善无进展生存期（PFS）的III期临床试验。 然而，其总生存期（OS）未达到统计学显著性，且存在显著的“中国悖论”现象，使得该方案的临床定位充满讨论空间。 试验设计与关键结果概览LEAP-012是一项全球多中心、随机、双盲、III期研究，共纳入480例不适合根治性治疗、Child-Pugh A级、ECOG PS 0/1的不可切除、非转移性HCC患者，按1:1随机分配至TACE+仑伐替尼+帕博利珠单抗组或TACE+双安慰剂组。主要终点为BICR评估的PFS和OS。
“中国悖论”：获益幅度显著优于全球人群中国亚组（占全球入组人数的43.3%，208例）的数据表现出显著更强的治疗效应： · PFS：中位PFS为16.6个月 vs 6.5个月，HR=0.53（95% CI 0.37-0.75），优于全球人群的HR 0.66。 · OS：HR为0.58（95% CI 0.34-0.97），死亡风险降低42%，优于全球人群的HR 0.80。 · ORR：三联疗法组ORR高达53.3%，对照组为32.0%。 然而，这一“悖论”引发了一个关键质疑：中国亚组中，TACE对照组的中位PFS仅为6.5个月，远低于全球对照组的10.0个月。而中国患者的基线特征实际上更为有利（更年轻、ALBI 1级比例更高、ECOG PS 0比例更高），理论上单纯TACE的疗效不应更差。这意味着，中国亚组中观察到的巨大获益，可能部分源于对照组异常低的疗效表现，而非完全来自实验方案的优越性。 安全性特征：毒性显著增加，但整体可控联合治疗的安全性特征与各药物已知信息一致，未发现新的非预期信号。 · 治疗相关不良事件（TRAEs）发生率：联合组为99%，对照组为85%。 · ≥3级TRAEs：联合组为71.3%，显著高于对照组的31.5%。 · 因TRAE停药：联合组因不良事件停用所有研究药物的比例为8.4%，对照组为1.2%。 · 常见不良事件：主要包括高血压（51% vs 16%）、腹泻、疲劳、甲状腺功能减退等，主要与仑伐替尼和帕博利珠单抗的已知毒性谱相关。
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，P=0.0002
，P=0.087（未达显著性阈值）