肝癌研究的脚步不停歇

从预防性检测、诊断与分期到发病机制和病因的研究，从肝癌的分组方案到肝癌的治疗，人与肝癌的抗争始终没有停下脚步，下表肝癌管理的里程碑式的进步都一直伴随着肝癌预期寿命的增加。

1. Llovet, J. M. et al. Hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Dis. Prim. 2, 16018 (2016).

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肝癌介入治疗的工具箱

这些介入治疗方法本身的联合治疗+不断更新的靶向治疗和免疫治疗的联合治疗，形成了一个无穷大的循环，我们究竟应该遵循一个什么样的黄金准则去建立这种联合？因为肝癌的治疗还有更为广阔的空间，比如细胞免疫，体液免疫....，等等

TKI+TACE的联合治疗

TACE治疗肝癌

对于中期HCC（BCLC-B）, TACE作为治疗标准已经有15年了，而d-TACE等技术的发展，尽管提高了安全性，但对临床结果并无显著影响。10多年来，尽管TACE技术不断改进，没有一项TACE技术比另一项TACE技术是优效的，作为一个单一技术总生存率的有效性没有实质性改善。经动脉化疗栓塞被确定为治疗中期病变(无症状肝功能代偿患者的单肝多结节性疾病)的标准，其中位生存期为25-30个月成为时光历史的定格。

肝癌局部治疗总生存期的最佳主要终点遭到质疑

目前，现有的II期和III期研究未能证明在拟议的主要结局方面有益。然而，有人质疑总生存期是否为LRTs的最佳主要终点，特别是考虑到疾病进展后治疗的持续改进，这凸显出我们需要经过验证的、可用于临床试验的准确替代指标。虽然全身性治疗试验提示PFS和总生存期之间存在中度相关【Bruix J 2021 Cabibbo G 2023】，但目前尚不清楚LRTs是否也是如此，因为之前评估联合治疗研究的试验未能显示任何相关性(r = 0.56)。

在终点问题上没有达成共识。在几项研究中，常规终点如总生存期、PFS和TTP被用作主要终点【Tim Meyer 2017；Riccardo Lencioni 2016】，但阴性结局引起了人们的担忧，认为它们不能充分定义TACE失败。

因此，具体的终点，如时间到不可控制的进展，有积极和消极的结果【Riccardo Lencioni 2016】。各种新的次要终点也被开发出来，包括PFS的修改，如TACE进展的时间，包括TACE进展和死亡，以及血管侵犯或肝外扩散的时间【Gabriela Hernandez-Meza 2021】。共识声明更新了试验设计和终点，PFS（无进展生存期）可以作为生存率之外疗效判定的结果使用，以捕捉RCT中后续治疗可能掩盖的益处【Gabriela Hernandez-Meza 2021】。然而，在这种情况下，将PFS作为主要终点的限制性规则需要进一步制定，并且不能从系统治疗RCT的分析中直接推断，在该RCT中，风险比阈值为＜0.6与生存期17,195的影响相关【Gabriela Hernandez-Meza 2021；Josep M Llovet 2019】。

TKI治疗肝癌

TKI 全身用药理论上有以下益处:

(1) 诱导肿瘤坏死，从而有可能实现降期;

(2) 减轻TACE引起的缺氧应激，从而抑制缺氧诱导的促进肿瘤进展和转移的细胞因子(如血管内皮生长因子[VEGF])的释放;

(3) 使肿瘤血管正常化，这可以增强TACE的效果【Jain 2005】。

新的有效药物的出现使TACE和全身治疗的治疗策略发生了重大变化。

靶向治疗出现和它面临的困境，自然会想到将两者联合应用，TACE和全身治疗的策略发生了改变，在序贯治疗的策略上，全身治疗从右向左

最初我们过分强调TACE的治疗作用，TACE难治后（抵抗）TACE重复，然后不得已用全身治疗。后来，有效药物的进展，作者们开始一旦发生TACE抵抗就立即开始全身治疗。最新的实验意图是对TACE标准适应症的患者，先进行全身治疗，直到全身治疗提抗后，再TACE，再全身治疗，在TACE，反复交替。

因此，人们寻求其他策略来改善结果。抗血管生成药物 (包括TKIs或 VEGF抗体) 可能延缓TACE后肿瘤血运重建和复发的假设已经在一些随机对照试验中得到了结果

TKI+分子靶向药物的联合治疗折戟沉沙

这些理论上的益处促使了几项评估索拉非尼联合TACE的试验，但所有试验均未显示索拉非尼联合TACE对主要结局 (至疾病进展时间 (TTP)或PFS) 有任何益处。最近，索拉非尼联合经导管动脉化疗栓塞治疗 ( Transcatheter Arterial Chemoembolization Therapy In Combination with Sorafenib, TACTICS) 试验表明，索拉非尼联合TACE比较单独 TACE，改善了PFS (风险比，0.59;95% CI, 0.41 ~ 0.78)，但这未能转化为OS获益 (分别为36.2个月和30.8个月;HR,0.86;95% CI, 0.61 ~ 1.22)【Kudo 2019】。

表中所列出的TACE+靶向药物 vs TACE的临床试验几乎全军覆灭，除了日本学者在2019年公布的TACTICS实验取得了mPFR的显著差异，在当时的中国也曾骚动了一阵，很可惜这种显著性差异没有延续到OS。

有时候你可以认为肿瘤学其实就是怎么把ORR，PFR等短期的疗效判定标准，变成OS

目前

早期中位总生存期超过5年
中期大约20-30个月，
晚期HCC患者10-19个月(?)
不可切除的肝癌 T+A 方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）免疫联合治疗）中国亚组 OS达2年-IMbrave）
仍能使肝功能保存完好
肝癌的局部和区域性治疗在肝癌治疗中扮演重要角色
靶免治疗异军突起，颠覆传统的肝癌管理模式

影像引导下肝癌区域性或/和局部治疗在肝癌管理中占据50-60%主导作用
射频/微波消融是早期肝癌治疗的主要手段。
TACE依然是中期肝癌的标准治疗。
冷冻消融、不可逆电穿孔、近距离放疗，立体定向放射治疗已经得到充分的探索。但其作用仍有待明确，需要进一步的试验来确定从这些治疗中获益的患者分组方案。
介入放射学十几年建立的标准都没有进行修改

影像引导下肝癌区域性或/和局部治疗在肝癌管理中占据50-60%主导作用

在切除，TACE和PEI/RAF第一次治疗后，第二次治疗因地区而异的。切除后，除欧洲以外的所有分析组中，TACE是记录最多的HCC第二治疗的方法，在欧洲，PEI/RFA使用更频繁。TACE也是除北美以外所有地区除肝移植更为常见外，在PEI/RFA之后最常见的HCC第二治疗方法。二线治疗在一线TACE后各区域差异最大;移植最常用于北美，PEI/RFA在台湾、韩国和日本组，索拉非尼在欧洲，姑息治疗在中国。

TACE仍然是中期肝癌的治疗标准

chemoembolization remains the standard treatment for intermediate-stage HCC

对于中期HCC（BCLC-B）, TACE作为治疗标准已经有15年了，而d-TACE等技术的发展，尽管提高了安全性，但对临床结果并无显著影响。

指南曾经推荐的肝癌BCLC-B期经导管治疗的方法，其中的标准治疗是DEB-TACE和 Conventional TACE


不含药物的栓塞微粒	载药微球的栓塞（标准治疗）

考虑到选择性动脉内短距离内照射不是一种栓塞治疗，文献上多用SIRT（selective internal radiation therapy）除了BCLC-B期以外，SIRT适应各期的治疗	碘油+化疗药+栓塞（标准治疗）

d-TACE 与c-TACE的结果比较

泡大小=样本大小，灰色=cTACE。绿色=d-TACE

在cTACE与dTACE比较的文献中，欧洲5个国家供19个中心开展的前瞻性随机对照研究，纳入212个不可切除的肝癌患者。（Child-Pugh A/B，大肿块或多结节,不可切除, N0, M0 ）；纳入统计病例数为：DEB-TACE 治疗（93例），c-TACE 治疗（108例）


I 级证据

PREVISION V 的研究是第一项国际多中心随机研究，旨在评估药物洗脱微球(DC-bead)与cTACE治疗HCC的安全性和有效性。在本研究中，采用DC Bead的TACE术后6个月的OR率为52%，与之前报道的I/II期研究中采用DC Bead的OR率为44-82%相比较【María Varela 2007；Ronnie T P Poon 2007；Joachim Kettenbach 2008；Sally Hopewell 2009】

虽然在本研究中，与cTACE相比，无法证明在OR率方面的统计学优势，但在所有类别(完全缓解、OR和疾病控制)中，观察到DC Bead比cTACE有更高的缓解率趋势。特别值得注意的是，尽管给予的平均总剂量较高，但DC Bead显著降低了严重的肝毒性和阿霉素副作用，使医生能够安全地提供比cTACE更高剂量的阿霉素。

虽然这一结果的差异可能会因为患者统计学差异，TACE技术选择造成的，BCLC-B期宽泛，甚至精心挑选的BCLC-B期的患者OS中位生存期更高。但总体来说至少超过15年肝癌患者总体生存期没有很大的改变，尽管TACE在技术层面的小创新不断，但作为一个单一技术总生存率的有效性没有实质性改善。经动脉化疗栓塞被确定为治疗中期病变(无症状肝功能代偿患者的单肝多结节性疾病)的标准，其中位生存期为25-30个月。

与此同时，随着TACE次数的增加，HCC-BCLC-B期的缓解率明显下降。TACE何时停止局部治疗仍然具有挑战性，并提出了评分用于患者选择和/或TACE再治疗(用于例如，患者选择STATE评分，肝癌动脉栓塞预后评分(HAP)和再治疗评估TACE评分(ART)尚未普及采用

TACE 临床研究也纷纷采用了新的研究终点，如无进展生存期(PFS)等，以实现在随机对照试验(RCT)中可能掩盖后续的最高的临床效益。从而为快速探索现代诊疗手段开辟新的途径。

（肿瘤治疗效果的III期研究中，主要终点的追求是OS。现实是TACE进行的联合研究中，OS的中位数介于1-3年，OS作为主要研究对象时，所需终点时间太长。在由于肿瘤进展或严重副作用，患者或终止试验研究或经常接受各种试验后治疗，例如肝动脉灌注化疗，消融或全身治疗。而试验后治疗可能会影响OS，使OS评估治疗结果变得困难，尤其是在中期HCC患者的TACE研究中。使用TTP / PFS代替OS作为主要终点。

然而，尚不清楚基于RECIST的TTP / PFS是否是TACE联合疗法临床试验的合适终点。一般而言，TTP对应于随机分组或研究开始与疾病进展之间的时间段。但是，在接受TACE治疗的患者中，通常会在肿瘤直径超过治疗前直径之前重复此操作。此外，适应于TACE的适应症患者通常有多处病变，并可能发展为新病变，这引发了一个新病变是否应被视为PD的问题。）

TACE之外的消融技术(RFA，MWA)，HIFU，冷冻消融和不可逆电穿孔)或局部区域治疗方法包括用钇-90进行放射栓塞，立体定向体放射治疗(SBRT)和粒子种植技术在临床实践中缺乏强有力的证据来替代各自传统适应症的治疗方法。

事实上，报告结果的差异很大程度上是由于患者的人口统计学和选择【L. Kadalayil 2013； Imam Waked 2017】。因此，人们寻求其他策略来改善结果。抗血管生成药物 (包括TKIs或 VEGF抗体) 可能延缓TACE后肿瘤血运重建和复发的假设已经在一些随机对照试验中得到了结果。

设计这样的试验的挑战是很多的【Gabriela Hernandez-Meza 2021】。

首先，TACE不是一种标准化的技术，适应症和结果受包括颗粒类型和大小、化疗、使用碘油、时间表和选择性程度等变量的影响。TACE2【Tim Meyer 2017】和SPACE【Riccardo Lencioni 2016】试验试图通过使用DEB-TACE来减少技术变异性，但在其余临床试验中，常规TACE与一系列不同的颗粒和细胞毒性药物一起使用。除SPACE外，大多数研究都通过允许按需重复操作来总结临床实践，结果是试验组和控制组之间的治疗次数和间隔都有所不同。

第二，

有些认识正在改变：除了序贯疗法之外，研究者还关注将全身和LRTs联合治疗，以提高客观缓解率、无进展生存期(PFS)和总生存期。

肝癌治疗的分子靶向药物已被批准一段时间，分子靶向药物+局部治疗治疗策略被认为是合理的
免疫治疗联合局部治疗的治疗策略也在探索中包括TACE在内的局部治疗后上调全身免疫
分子靶向药物单药和联合治疗正在随机对照试验中进行研究，包括辅助治疗和联合动脉内治疗，预计结果将在未来5年内改变HCC的管理。

希望复习一段时间来肝癌区域性治疗技术之一的TACE技术+全身治疗的随机和非随机研究数据的预期效果。作为肝癌联合治疗一个有希望的新领域之一，供大家参考

尽管方法和终点有不同，但这些试验包括分子靶向药物联合TACE都没有提供令人信服的临床有意义的优于单独TACE的证据。

目前国外指南的治疗标准

肝切除
肝移植
早期肝癌的消融治疗
中期肝癌TACE治疗
晚期肝癌

阿妥珠单抗联合贝伐珠单抗 atezolizumab plus bevacizumab,

索拉非尼 sorafenib,

仑伐替尼 lenvatinib

瑞格芬尼 regorafenib

卡博替尼 cabozantinib

雷莫芦单抗 ramucirumab

估计约50%的HCC患者在其一生中接受有效的全身治疗。具有里程碑意义的SHARP试验评估了索拉非尼（与最好的支持治疗相比较）是第一个显著提高生存期和可控制不良事件的试验。之后，5种治疗成功，而其他几种药物失败。

在一线治疗中，最近报道的RCT显示atezolizumab +贝伐珠单抗 (VEGFA抑制剂) 优于索拉非尼。该研究在第一次中期分析时停止，显示OS的HR为0.58(联合用药中位数未达到，索拉非尼为13.2个月)，PFS的HR为0.59(联合用药中位数6.8个月，索拉非尼为4.3个月)。这些结果将使这种联合疗法成为晚期HCC的一线治疗标准

。

预示了联合治疗的新时代，并为生存获益设定了新的基准

此外，lenvatinib(多激酶抑制剂:VEGF受体，成纤维细胞生长因子[FGF]受体，RET, KIT和血小板衍生生长因子受体A [PDGFRA])已成为与sorafenib相同的选择，在比较lenvatinib与sorafenib 在不可切除HCC患者中的疗效和安全性的非自效性随机3期试验(REFLECT研究)的阳性结果(HR, 0.92;95% CI 0.79-1.06)

关于TACE+全身治疗的指南建议

- 大多数指南建议，一旦出现TACE无效(定义为两次TACE后未能达到客观缓解)，就应开始全身性治疗。APASL指南将TACE失败或难治性定义为:
经过两次或两次以上TACE治疗后，50%的肿瘤存活; 连续两次或两次以上TACE治疗后出现新肿瘤;

晚期HCC,TACE后肿瘤标志物持续升高。然而，在临床实践中，TACE转为全身性治疗的模式存在很大差异

仑伐替尼以前许多临床研究TACE与分子靶向联合应用的实验都走入坟场

最初的靶向治疗是以安慰剂对照并取得阳性结果，后续研究均以此作为标准对照，极少获得劣效、阳性结果。
后续的许多临床试验又研究了TACE与分子靶向药物联合使用的疗效。但是，它们都没有表现出联合治疗对OS的益处，甚至都没有改进TTP / PFS。
然而，这些研究表明，分子靶向药物作为辅助疗法具有抗肿瘤作用。重要的是要考虑这些试验阴性结果的原因，并仔细设计TACE联合疗法的未来临床试验。
2008年出现了索拉非尼，2018年仑伐替尼的出现让我们等了10年，但相关研究其ORR（客观反应率）与单纯TACE比较并无优势。
经典研究中靶向药物联合TACE，与单纯TACE比较OS无显著优势
部分研究中心的TACE疗效没有得到充分发挥。
存在过早或过度应用，存在免疫性肝损伤及超进展的可能性-没做说明

TACE+靶向及免疫治疗可相对获得生存获益

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